Dès les origines, l’histoire de Margherita di Savoia se lie indissolublement à l’histoire de la Saline, la plus grande d’Europe, fondée plus de trois siècles avant de l’ère chrétienne. In époque romaine, l’établissement s’appela Salinae Cannarum, de la très proche localité de Canne.

Après l’effondrement de l’Empire romain l’entière zone subit une grande décadence. C’est pour cette raison que l’établissement réapparaît seulement dans les documents en 1105 sous le nom de Sancta Maria de’ Salinis; après cetta date-là, l’établissement connut des événements alternatifs, mais il vécut une période heureuse pendant la domination de la Famille Souabe (XII-XIII siècle).   

Entre la fin du XIII et le début du XIV siècle, une épidémie grave de paludisme contraignit les habitants à se réfugier à Barletta et seulement après quelques siècles les autorités décidèrent de bonifier cette zone-là. Le retour des habitants sur leur territoire original (l’actuelle Margherita di Savoia, déjà Salines) en effet il y eut vers la fin du XVIII siècle à la suite de l’oeuvre d’assainissement du Lac Salpi et de la décision de Carlo III de Borbone de racheter, en 1753, les salines de Barletta. Ce dernier confia les travaux de bonification à Vincenzo Pecorari, directeur des salines, qui, en plein esprit du siècle des lumières, s’entoura pour les travaux, des techniciens de haute valeur, entre lequel l’architecte Luigi Vanvitelli. Pecorari fit une intervention organique de façon de faire augmenter considérablement la production. Malheureusement cependant les conditions des habitants, les soi-disant salinari, qui occupaient de façon précaire la langue sableuse comprise entre la mer et le bassin du sel, étaient vraiment très incommodes. En effet ils vivaient en cabanes de paille (meules de paille) souvent emportées et détruites par les tempêtes de mer.  
Les conditions améliorèrent vraiment dans la première moitié du XIX siècle, quand il y eut une oeuvre de bonification du lac Salpi et des zones marécageuses environnantes qui portèrent à la création de célèbres Salines d’État. À la suite d’imposants projets de défense et de régime des eaux, réalisés par l’architecte Vanvitelli, autour de l’ancienne rue déblayée à coté de la quelle étaient disposés les meules de paille, s’est graduellement développée cette caractéristique ville-isthme qui en 1879 a été rebaptisée Margherita di Savoia, en honneur de la première reine d’Italie

Aujourd’hui Margherita conserve encore quelque caractéristique de l’ancien isthme. L’image qu’on donne au touriste en effet, c’est l’image d’un véritable « ruban »  d’activités qui coule de façon parallèle aux plages très grandes. En effet à Margherita di Savoia en première ligne il y a les établissements, puis une longue zone de promenade équipée très animée en été, ensuite il y a la zone des magasins et des marchés et enfin on trouve la zone des services. Au centre de la ville il y a la vieille Mairie restructurée et, le moderne et équipé bâtiment des Thermes. L’établissement des Thermes est utilisé pour le soin fait avec des eaux salés-brome-iodiques. Récemment Margherita di Savoia a augmenté et relancé son activité et tout cela grâce à la présence des Thermes, de la plage et des salines qui sont devenus un important et très fréquenté centre soit touristique que thermal.