Fin dalle origini, la storia di Margherita di Savoia si lega indissolubilmente a quella della Salina, la più grande d’Europa, fondata più di tre secoli prima dell’era cristiana.In epoca romana, l’insediamento assunse il nome di Salinae Cannarum, dalla vicina località di Canne.

Dopo il crollo dell’Impero romano l’intera zona subì una grande decadenza, per cui l’insediamento ricompare nei documenti solo nel 1105 con il nome di Sancta Maria de’ Salinis; di seguito conobbe alterne vicende, ma visse un periodo felice durante il dominio del Casato Svevo (XII-XIII secolo).

Tra la fine del XIII e l’inizio del XIV secolo una grave epidemia di malaria costrinse gli abitanti a rifugiarsi a Barletta e solo dopo alcuni secoli le autorità decisero di bonificare la zona. Il ritorno degli abitanti sul territorio originale (l'attuale Margherita di Savoia, già Saline) si ebbe infatti verso la fine del XVIII secolo a seguito dell'opera di risanamento del Lago di Salpi e della decisione di Carlo III di Borbone di ricomprare nel 1753 le saline di Barletta, affidandone i lavori di bonifica a Vincenzo Pecorari, direttore delle saline, il quale, in pieno spirito illuminista, si avvalse per i lavori di tecnici di altissimo valore tra cui l'architetto Luigi Vanvitelli. Pecorari  impostò un intervento organico tale da far aumentare considerevolmente la produzione. Purtroppo però le condizioni degli abitanti che occupavano in maniera precaria la lingua sabbiosa compresa tra il mare e il bacino del sale, i cosiddetti salinari, erano molto disagiate, vivevano infatti in capanne di paglia (pagliai) spesso travolte e distrutte dalle mareggiate.

Le condizioni migliorarono decisamente nella prima metà del XIX secolo, quando venne effettuata  un'opera di bonifica del lago di Salpi e delle circostanti aree paludose, che porto alla creazione delle grandi Saline di Stato. In seguito a imponenti progetti di difesa e regimentazione delle acque, attuati dal Vanvitelli in poi, intorno  all'antica strada sterrata lungo la quale erano disposti i pagliai, si è gradualmente sviluppata questa caratteristica città-istmo che nel 1879 fu ribattezzata Margherita di Savoia  in onore della prima regina d’Italia.

Oggi Margherita conserva ancora alcune caratteristiche dell’antico Istmo; l'immagine che si offre al visitatore è infatti quella di un vero e proprio «nastro» di attività, che scorre parallelo alle enormi spiagge:
gli stabilimenti in prima linea, poi un lungo tratto di lungomare attrezzato, animatissimo d'estate, poi la fascia dei negozi e dei mercati, poi quella dei servizi. Al centro il vecchio municipio, ora ristrutturato, e il moderno e attrezzato edificio delle Terme, stabilimento per la cura a base di acque salsobromoiodiche, la cui attività è stata di recente potenziata e rilanciata ed è proprio grazie alla presenza delle Terme, insieme alla spiaggia e alle saline, che Margherita di savoia è diventata un importante e frequentatissimo centro turistico-termale.